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Mar 09, 2024

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 12010 (2022) Citare questo articolo

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Il monitoraggio della temperatura del prodotto durante la liofilizzazione è fondamentale, soprattutto durante la fase di sviluppo del processo, poiché il prodotto finale potrebbe essere compromesso se la sua temperatura di processo supera un valore soglia. Inoltre, il monitoraggio della temperatura in situ del prodotto offre la possibilità di creare un processo di liofilizzazione a circuito chiuso ottimizzato. Sebbene le termocoppie convenzionali possano monitorare la temperatura del prodotto, sono invasive, limitate a una misurazione a punto singolo e possono alterare in modo significativo il comportamento di congelamento e essiccazione del prodotto nella fiala monitorata. Questo lavoro ha sviluppato una nuova metodologia che combina il monitoraggio non invasivo della temperatura e la modellizzazione completa. Permette la ricostruzione accurata del profilo completo della temperatura del prodotto all'interno della fiala durante il processo di liofilizzazione. La metodologia proposta è validata sperimentalmente combinando i dati raccolti in modalità wireless dai sensori con simulazioni multifisiche avanzate. La sonda flessibile multipunto wireless per il rilevamento della temperatura è prodotta utilizzando tecniche di microproduzione e fissata all'esterno della fiala, consentendo l'estrazione accurata della temperatura del prodotto.

La liofilizzazione, o liofilizzazione, è un processo comunemente utilizzato e consolidato sviluppato per preservare la struttura originale di prodotti biologici e farmaceutici sensibili al calore (ad es. anticorpi, peptidi, vaccini) per uno stoccaggio e una spedizione a lungo termine più gestibili . La liofilizzazione prevede la rimozione del ghiaccio da un prodotto congelato a bassa pressione attraverso un processo di sublimazione. Secondo il rapporto “Markets and Markets” (https://perma.cc/Z34R-6WX2), si prevede che il mercato globale della liofilizzazione raggiungerà i 7,3 miliardi di dollari entro il 2025, dai 4,9 miliardi di dollari del 2020, a un tasso di crescita annuale composto. (CAGR) dell’8,2%. Come riportato in1, circa il 50% dei nuovi farmaci iniettabili/infusibili approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) negli ultimi anni sono stati prodotti sotto forma di polvere sterile che richiedeva liofilizzazione o una tecnologia di essiccazione simile.

Tipicamente, il processo di liofilizzazione è suddiviso in tre fasi o passaggi: congelamento, essiccazione primaria ed essiccazione secondaria. Nella fase di congelamento, la soluzione è completamente congelata. Nella fase di essiccazione primaria, la pressione della camera viene abbassata, mentre al materiale viene fornito calore affinché l'acqua sublima. Durante questa fase, la maggior parte del contenuto di acqua viene sublimato. La fase di asciugatura secondaria mira a rimuovere l'acqua legata. In questa fase, la temperatura dello scaffale aumenta rispetto alla fase di essiccazione primaria per rompere qualsiasi interazione fisico-chimica tra le molecole d'acqua e il materiale congelato. La temperatura del prodotto non deve superare un valore soglia durante tutto il processo, in particolare durante la fase di essiccazione primaria. Questo valore di soglia è una caratteristica del prodotto specifico che viene liofilizzato. Per i prodotti amorfi, è spesso correlata alla temperatura di transizione vetrosa del prodotto essiccato. Se la temperatura soglia viene superata, il prodotto essiccato finale potrebbe collassare, determinando attributi di scarsa qualità come un contenuto di umidità più elevato che porta a una degradazione più rapida, un tempo di ricostituzione più lungo o un aspetto inaccettabile.

Il monitoraggio accurato delle condizioni del processo non è solo correlato alla temperatura di soglia, ma è anche necessario per alleviare le variazioni del processo da macchina a macchina e da un ciclo all'altro. Ad esempio, il coefficiente di trasferimento termico della fiala e il profilo di temperatura risultante sono sensibili alle variazioni tra diversi liofilizzatori e alla distribuzione spaziale delle fiale all'interno di un dato liofilizzatore. Sebbene tali differenze possano essere meno significative negli esperimenti su scala di laboratorio, possono causare notevoli complicazioni nelle macchine a livello di produzione.

L'inserimento di termocoppie miniaturizzate di calibro fine (TC) all'interno della soluzione da liofilizzare è oggi la pratica standard del settore2. In questo lavoro i TC sono stati inseriti nella fiala, influenzando il prodotto durante l'essiccazione. Questo perché la distribuzione termica all'interno del prodotto è alterata dalla conduttività termica relativamente elevata dei fili metallici dei TC rispetto alla conduttività del vetro. Inoltre, quando una TC entra in contatto diretto con il materiale essiccante, agisce come un sito di nucleazione, alterando così il processo di nucleazione. Ciò potrebbe portare ad una diversa struttura della torta congelata3,4,5. Infatti, Bosca et al.6 hanno sottolineato che l'effetto è trascurabile per i sensori di piccole dimensioni; tuttavia si possono ancora osservare differenze nel comportamento di essiccazione nelle fiale con e senza TC. Va inoltre sottolineato che le termocoppie convenzionali misurano la temperatura solo in punti specifici, che non rappresentano necessariamente l'intero volume del prodotto. Ciò si traduce in una corretta misurazione della temperatura del prodotto solo per una parte della fase di essiccazione primaria7. Inoltre, la posizione della termocoppia all'interno di una fiala influisce fortemente sulla lettura della temperatura. Demichela et al. menzionato che errori operativi nel posizionamento della termocoppia potrebbero causare incertezze non banali nella misurazione della temperatura8. Nonostante questi problemi, le TC convenzionali sono comunemente utilizzate per stimare parametri di interesse che non possono essere misurati direttamente, come la posizione e la temperatura del fronte in movimento9,10.